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熟悉派派的读者都知道,目前抗衰药物的检验最权威的机构,还要属由美国国家衰老研究所主导的“ITP计划”。它共测试了42种物质,共132个独立试验,是全球最权威的“长寿药”筛选平台。
经过多年筛选,ITP已经为我们确认了雷帕霉素、阿卡波糖、格列净等10位潜力抗衰延寿药物。
但这份权威名单,似乎与我们平时在各种前沿研究中看到的抗衰物质有所出入:经常能在各大文献看到延寿效果的二甲双胍,在ITP却表现平平;那么多备受关注的天然提取物,却并未上榜……是前沿研究不靠谱,还是ITP的规则本身就有“盲区”?
这不,新鲜的测评研究来了!不久前发表在《Nature Communications》上的研究中[1],研究者开发了一种全新、高精度的药物验证系统——时间功效分析器(TEP),把ITP测过的42种“长寿药”重新审了一遍!
结果,他们不仅将抗衰药名单翻了一倍多,更是揭露了二甲双胍、NR等抗衰热门物质的年龄特性——原来,抗衰吃对时机更重要!
新方法,新发现
过去几十年,判断一个药能不能延寿,最常用的是“对数秩检验”方法。简单来讲,就是看小鼠服药后相比对照组是否寿命更长,得出一个延寿“总得分”。
很明显,这种“一刀切”式的评估必然会忽略中途很多关键信息。例如,它就无法回答“药物在生命不同阶段是否效果一致”这个问题。好比给40岁的中年人和80岁的老年人开同样的药,他们身体代谢、器官功能可能已经天差地别,效果自然不同。
为此,研究者开发了时间功效分析器(TEP)。这是一种能够分析药物在不同年龄段是否有效的新方法,能精准计算出药物在每一个生命节点对死亡风险的影响。
研究者调用了ITP计划的数据,涵盖了132次试验中42种不同化合物的测试结果,包括每只小鼠的生存时间、死亡状态及具体化合物信息。
接着,TEP会为每种药物的数据绘制一个实时风险曲线,将它们放在一起进行每日(甚至更精确)的对比,最终浓缩成了一张直观的热图:
绿色:药物发挥有益作用,死亡风险降低,颜色越深效果越强;
红色:药物产生有害作用,死亡风险增加,颜色越深危害越大;
灰色:药物无显著作用。
图注:图片信息太多看不明白?没关系,派派将在下文帮你快速拆解~
这个方法果然奏效,一下子就让许多被判无效的抗衰物质“沉冤得雪”。
例如,绿茶提取物常被认为富含抗氧化物,理应延年益寿,但在ITP之前的测试中对雌性小鼠寿命延长效果不显著,几乎被认定为“无效”。
然而TEP分析却显示:绿茶提取物在中年时期确实降低了死亡风险,但在老年阶段反而会增加死亡风险!虽然最终结果是功过相抵,但也证明了中年时期绿茶提取物的确有用。
图注:图A为传统生存曲线,显示服用绿茶对小鼠存活率的影响并非一成不变;图B显示TEP计算出的实时死亡风险曲线;图C为关键的风险比曲线显示了风险的比值;图D为最终热图
当然,这只是一个开始,在本篇研究中还有更多精彩的干货发现,待我们一一拆解——
42种药物,3大发现
No.1
有效药物翻倍,二甲双胍沉冤得雪?
在ITP“旧”的延寿评判体系下,只有10种化合物被认为能显著延长寿命。但在TEP的分析下,名单扩大到了22种,其中还包含了曾在抗衰界“声名大噪”,却被ITP“否决”的二甲双胍!
除了已知的雷帕霉素、阿卡波糖、17-α-雌二醇、去甲二氢愈创木酸、格列净、阿司匹林、甘氨酸、(R/S)-1,3-丁二醇、卡托普利、美速停这10种药物,有以下11种药物、补剂被“平反”:
图注:被TEP“平反”的11种化合物,其中不乏二甲双胍、依那普利等常见药物和绿茶、L-亮氨酸等补剂
No.2
长寿药也讲“黄金窗口期”
研究发现,在雄性小鼠中,高达9种药物的好处都集中爆发在“中年前期”,在雌性小鼠中,也有2种药物(咖啡酸苯乙酯和草酰乙酸)表现出类似效应。它们在中年可降低死亡风险,但当年老体衰时,它们就“功成身退”了。
而在所有药物中,只有8种被发现在(雌雄)小鼠生命最后10%的阶段(相当于人类85岁以后)依然能降低死亡风险。在雄性小鼠中,能挺过90%死亡率大关的更是只有5种,分别为:阿卡波糖、雷帕霉素、格列净、17α-雌二醇和甘氨酸。
具体情况如下:
图注:“窗口期”药物名单;真正能在老年期依然发挥作用的药物并不多
至于为什么会这样,研究者推测,可能是因为年龄改变了身体对药物的代谢方式。简单说,年轻时恰到好处的剂量,到老了可能就过量了,反而会“毒害”身体。
No.3
是药三分毒,14种药物发现有害副作用,且更针对女性?
在旧检测方法下,ITP项目几乎未发现明确“折寿”的药物。但TEP的超高灵敏度的分析下,15项试验中的14种化合物,在某个阶段或特定性别中可能增加死亡风险,且多数针对雌性:
图注:抗衰药的“危险窗口期”和作用性别(其中坎地沙坦酯早期晚期都有害)
在这15项有害试验结果中,高达13项都发生在雌性小鼠身上,而雄性仅占2项!这意味着女性可能更容易因为药物干预而“受伤”。
至于原因,虽然研究并未深入探究,但科学界普遍认为,这源于男女之间激素水平和体脂、代谢、免疫的差异。
雌激素在年轻时对女性有保护作用,但随年龄增长会波动下降,彻底改变身体对药物的反应。此外,女性通常体脂率更高,影响脂溶性药物的分布与蓄积;肝脏代谢酶活性也与男性不同。最后,雌性更活跃的免疫系统可能在药物干预时更易“反应过度”,产生副作用[2; 3]。
这项研究不仅给之前ITP的结果进行了一次“翻新”,还告诉我们:抗衰老的方法正如人生中的许多事情,都讲究时机。未来,我们终究会走向精准用药、因人而异、动态调整的个性化抗衰时代。
此外,还有一个问题值得我们深思。研究发现的14项被揪出有害副作用的物质中,大部分都发生在雌性小鼠身上。这也意味着,以女性为主体的医学研究长期以来还处于十分缺乏的情况;在临床上,女性也在承担着许多未知的用药风险…
因此,在构建全人类的抗衰物质全景的途中,我们还需要更多以女性生理特征为出发点、贯穿其整个生命周期的药物开发和安全验证,也让全体人类都在未来拥有个性化、安全有效的抗衰老方案。
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参考文献
[1] Jiang, N., Cheng, C. J., Liu, Q., Strong, R., Gelfond, J., & Nelson, J. F. (2025). Deciphering the timing and impact of life-extending interventions: temporal efficacy profiler distinguishes early, midlife, and senescence phase efficacies. Nat Commun, 16(1), 10164. doi:10.1038/s41467-025-65158-4
[2] Lacroix, C., Maurier, A., Largeau, B., Destere, A., Thillard, E.-M., Drici, M., . . . Jonville-Bera, A. P. (2023). Sex differences in adverse drug reactions: Are women more impacted? Therapies, 78(2), 175-188. doi:https://doi.org/10.1016/j.therap.2022.10.002
[3] Madla, C. M., Gavins, F. K. H., Merchant, H. A., Orlu, M., Murdan, S., & Basit, A. W. (2021). Let’s talk about sex: Differences in drug therapy in males and females. Advanced Drug Delivery Reviews, 175, 113804. doi:https://doi.org/10.1016/j.addr.2021.05.014
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